諾貝爾獎“細(xì)胞自噬”是什么 人類細(xì)胞一個重要機(jī)制

北京時間10月3日消息，2016年度諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎剛剛揭曉！獲獎?wù)邽槿毡究茖W(xué)家大隅良典（Yoshinori Ohsumi），以獎勵他在“細(xì)胞自噬機(jī)制方面的發(fā)現(xiàn)”。據(jù)報道，當(dāng)大隅良典接到得獎通知時感到很驚訝，他說：“我很驚訝，我正在我的實驗室。

細(xì)胞自噬是什么?

細(xì)胞自噬這是細(xì)胞組分降解與再利用的基本過程。“自噬”（autophagy）一詞源于希臘語前綴“auto-”，意為“自我”，以及另一個希臘語單詞“phagein”，意為“吞食”。因此，自噬作用的意思非常明確，那就是“自我吞噬”。

這一概念最早出現(xiàn)于上世紀(jì)1960年代，當(dāng)時研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞能夠消滅自身內(nèi)部物質(zhì)，方式是將其包裹進(jìn)一個膜結(jié)構(gòu)中，從而形成小型囊體并被輸運(yùn)至被稱作“溶酶體”的回收機(jī)構(gòu)進(jìn)行分解。對這一過程開展研究非常困難，這也就意味著我們對其知之甚少。

直到上世紀(jì)1990年代，在經(jīng)過一系列出色的實驗之后，日本科學(xué)家大隅良典利用面包酵母找到了與自噬作用有關(guān)的關(guān)鍵基因。隨后他開始致力于闡明酵母菌體內(nèi)自噬作用的背后機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)與之相似的復(fù)雜過程也同樣存在于我們?nèi)祟惖募?xì)胞內(nèi)。大隅良典的研究更新了我們關(guān)于細(xì)胞物質(zhì)循環(huán)的舊有觀點(diǎn)，他的研究開啟了理解自噬作用在許多生理過程中關(guān)鍵作用的嶄新道路，如生物體對于饑餓的適應(yīng)或者機(jī)體對于感染的反應(yīng)。自噬基因的突變會導(dǎo)致疾病的發(fā)生，自噬作用機(jī)制在一些類型的疾病，如癌癥和神經(jīng)疾病等病癥中也發(fā)揮了作用。

我們?nèi)梭w的細(xì)胞內(nèi)部擁有很多不同功能的細(xì)胞器，而溶酶體只是其中的一種，其內(nèi)部含有能夠消化自身細(xì)胞器的特殊酶。在細(xì)胞體內(nèi)還能觀察到大量存在的，被稱作“吞噬小體”的特殊囊體。隨著吞噬小體的形成，它會不斷包裹細(xì)胞內(nèi)部物質(zhì)，如那些受損的蛋白質(zhì)和其他細(xì)胞器。最后，這些小體會與溶酶體相結(jié)合，這一機(jī)制為細(xì)胞提供了營養(yǎng)與物質(zhì)更新的途徑。

突破性的實驗

大隅良典活躍于多個研究領(lǐng)域，但在他于1988年最初建立自己實驗室的時候，他主要致力于對液泡內(nèi)的蛋白質(zhì)降解進(jìn)行研究，液泡的地位就類似于人體細(xì)胞內(nèi)的溶酶體。酵母細(xì)胞相對比較容易開展研究，因此它們常被科學(xué)家們用做人類細(xì)胞模型。它們對于鎖定復(fù)雜細(xì)胞機(jī)制背后的特定基因尤其有效。但大隅良典正面臨一項挑戰(zhàn)：酵母細(xì)胞很小，在顯微鏡能夠下它們的細(xì)胞器并不容易分辨出來。因此此時的大隅良典甚至還不能確認(rèn)在這種細(xì)胞內(nèi)部是否存在自噬現(xiàn)象。

他推理認(rèn)為，如果他能夠打斷正在進(jìn)行中的細(xì)胞物質(zhì)自噬降解過程，那么液泡內(nèi)部就應(yīng)該會聚集大量的自噬小體，從而在顯微鏡下變得可見。于是他培養(yǎng)了經(jīng)過改造，缺乏液泡膜降解酶的酵母菌并通過饑餓的方法激活細(xì)胞的自噬機(jī)制。這一實驗得到的結(jié)果是驚人的！在短短幾小時內(nèi)，細(xì)胞液泡內(nèi)快速聚集起大量未能被降解的小型囊體。

在酵母菌體內(nèi)（左側(cè)）存在一個巨大的細(xì)胞器，名為液泡，其功能與人以及其他哺乳動物體內(nèi)細(xì)胞內(nèi)的溶酶體相類似。于是他培養(yǎng)了經(jīng)過改造，缺乏液泡膜降解酶的酵母菌并通過饑餓的方法激活細(xì)胞的自噬機(jī)制。此時，當(dāng)這些酵母菌遭受饑餓時，吞噬小體開始在液泡內(nèi)部大量聚集（右圖）。大隅良典的實驗證明酵母菌內(nèi)部存在自噬現(xiàn)象。此后，大隅良典教授對數(shù)以千計的酵母菌變異樣本進(jìn)行了核對（右側(cè)），并從中找到了據(jù)信與自噬作用密切相關(guān)的15組基因。

這些小型囊體是自噬小體。大隅良典的實驗證明在酵母菌內(nèi)部同樣存在自噬作用。但更加重要的是，他現(xiàn)在有了一種方法去識別并觀察在細(xì)胞自噬機(jī)制背后起到關(guān)鍵作用的基因。這是一項突破性的進(jìn)展，大隅良典在1992年發(fā)表的文章里相信進(jìn)行了報告。

發(fā)現(xiàn)自噬基因

大隅良典開始利用其所克隆的酵母菌。在酵母菌被餓死的過程中，自噬體就會被積累。但如果自噬基因是滅活的，該積累過程就不會出現(xiàn)。大隅良典將酵母細(xì)胞暴露在一種化學(xué)物質(zhì)下，隨意引入多個基因的突變后，開始誘導(dǎo)自噬。這種做法奏效了！在發(fā)現(xiàn)酵母自噬現(xiàn)象后的一年內(nèi)，大隅良典又發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致自噬的第一個基因。在后來的一系列研究中，由這些基因所編碼的蛋白質(zhì)也被從功能層面上被識別。這些研究結(jié)果表明，自噬由一連串的蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)復(fù)合物所控制，每一個都掌管著自噬體的萌生和形成的不同階段。

自噬—人類細(xì)胞的一個重要機(jī)制

在發(fā)現(xiàn)酵母自噬機(jī)制后，一個核心問題油然而生：在其他生物體中是否也有一個相應(yīng)的機(jī)制來控制這一過程?很快就有了答案，在人類細(xì)胞中也運(yùn)行著幾乎同樣的機(jī)制。如今，用于研究人體自噬重要性的工具也已經(jīng)誕生。

得益于大隅良典及后來者的貢獻(xiàn)，我們現(xiàn)在知道，自噬控制著重要的生理功能。自噬能快速地為體內(nèi)能量（energy）提供燃料，因此對“細(xì)胞對饑餓的響應(yīng)”、及其他類型的壓力至關(guān)重要。被感染之后，自噬能消滅掉入侵的細(xì)胞菌和病毒。自噬還影響著胚胎的發(fā)展和細(xì)胞變異。此外，細(xì)胞還利用自噬來消除受損的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器。這是一種高質(zhì)量的控制機(jī)制，對抵抗年老所所導(dǎo)致的不良影響至關(guān)重要。